| ΣΥΝΔΡΟΜΑ PRADER WILLI & ANGELMAN |
Σύνδρομο Prader Willi
Το σύνδρομο Prader Willi (PWS) είναι μια πολυσυστηματική διαταραχή που οφείλεται σε υποθαλαμική δυσλειτουργία και αποτελεί τη συχνότερη γενετική αιτία
παχυσαρκίας. Το PWS εμφανίζεται με συχνότητα 1:10000-15000 γεννήσεις και χαρακτηρίζεται από υποτονία στη νεογνική ηλικία που προκαλεί διαταραχές στη σίτιση και την πρόσληψη βάρους ενώ μετά το 3ο-5ο έτος, εμφανίζεται βουλιμία και παχυσαρκία.
παχυσαρκίας. Το PWS εμφανίζεται με συχνότητα 1:10000-15000 γεννήσεις και χαρακτηρίζεται από υποτονία στη νεογνική ηλικία που προκαλεί διαταραχές στη σίτιση και την πρόσληψη βάρους ενώ μετά το 3ο-5ο έτος, εμφανίζεται βουλιμία και παχυσαρκία.
Παράλληλα σε ασθενείς με PWS παρατηρούνται χαρακτηριστικό προσωπείο (μεγάλα αμυγδαλωτά μάτια μεγάλο φίλτρο και μικρό στόμα) υπογοναδισμός, μικρά άκρα και ψυχοκινητική καθυστέρηση, με συχνά προβλήματα συμπεριφοράς.
Γενετική Διαταραχή
Το σύνδρομο PWS αποτελεί τυπικό παράδειγμα ενός φαινομένου που καλείται γενετική αποτύπωση (Genetic Imprinting) και αφορά έναν επιγενετικό μηχανισμό σύμφωνα με τον οποίο τα αλληλόμορφα ενός ατόμου αποκτούν ένα διαφορετικό προτυπο μεθυλίωσης και ενεργότητας ανάλογα με τη γονεική τους προέλευση.
Για παράδειγμα στα υγιή άτομα είναι απαραίτητη όχι μόνο η διπλή δόση αλληλομόρφων που περιλαμβάνονται στη κρίσιμη για το σύνδρομο περιοχή 15q11-13 αλλά και η παρουσία διαφορετικά αποτυπωμένων αλληλομόρφων ενός πατρικής και ενός μητρικής προέλευσης. Στη πλειοψηφία των ασθενών (~75%) το σύνδρομο PW οφείλεται σε ελλείμματα της περιοχής 15q11-13 στο πατρικής προέλευσης χρωμόσωμα 15 ενώ σε ~25% των ασθενών παρατηρείται παρουσία δύο χρωμοσωμάτων μητρικής προέλευσης (μητρική μονογονεική δισωμία), ευρήματα τα οποία υποδεικνύουν την απουσία πατρικής συνεισφοράς στη περιοχή αυτή.
Τέλος σε ένα πολύ μικρό ποσοστό (~1-3%) των ασθενών η βλάβη αφορά σε διαταραχές στο πρότυπο μεθυλίωσης.
Τύπος κληρονομικότητας
Το σύνδρομο PW είναι πολυγονιδιακό νόσημα, με κίνδυνο επανεμφάνισης που κυμαίνεται απο 1-2% για τα ελλείμματα, 2-4% για τη μητρική μονογονεική δισωμία, εως 50% εαν αφορά σημειακές μεταλλάξεις αλλοιώσης της γενετικής αποτύπωσης.
Διάγνωση Για την εντόπιση του συνδρομουείναι απαραίτητη η ενδελεχής κλινική εξέταση και η καταγραφή διαγνωστικών κριτηρίων.
Διάγνωση Για την εντόπιση του συνδρομουείναι απαραίτητη η ενδελεχής κλινική εξέταση και η καταγραφή διαγνωστικών κριτηρίων.
Τα κυριότερα διαγνωστικά κριτήρια είναι για τη βρεφική ηλικία η γενικευμένη υποτονία συνοδευόμενη απο δυσκολίες σίτισης και αδυναμία πρόσληψης βάρους και για τη παιδική ηλικία η βουλιμία και η ανεξέλεγκτη πρόσληψη βάρους –παχυσαρκία. Σε μοριακό επίπεδο η εργαστηριακή επιβεβαίωση του συνδρόμου περιλαμβάνει την εφαρμογή ειδικά διαμορφωμένης αντίδρασης PCR (Μethylation Specific PCR, MSPCR) και τη συγκριτική ανάλυση απλοτύπων ασθενούς και γονέων για τον χαρακτηρισμό ελλειμάτων ή μονογονεικής δισωμίας.
Σύνδρομο Angelman
Το σύνδρομο Angelman (AS) είναι νευρολογική γενετική διαταραχή με συχνότητα 1:20000 γεννήσεις. Τα τυπικά κλινικά χαρακτηριστικά που εμφανίζει η πλειοψηφία των ασθενών με σύνδρομο Angelman περιλαμβάνουν: σοβαρή αναπτυξιακή και νοητική καθυστέρηση, διαταραχές λόγου, κινητικά προβλήματα ή προβλήματα ισορροπίας (κυρίως αταξικό βάδισμα), μικροκεφαλία και σπασμούς (οι οποίοι εμφανίζονται συνήθως σε ηλικία μικρότερη των 3 χρόνων).
Επίσης, οι ασθενείς με σύνδρομο Angelman παρουσιάζουν ένα τυπικό προφίλ συμπεριφοράς το οποίο διακρίνεται από συχνά και αναίτια ξεσπάσματα γέλιου και χαρακτηριστικές αταξικές κινήσεις χεριών («happy puppet» syndrome).
Γενετική Διαταραχή
Παρόμοια με το σύνδρομο PW, το σύνδρομο Angelman σχετίζεται με τη γενετική αποτύπωση της κρίσιμης περιοχής q11-13 του χρωμοσώματος 15.
Σύμφωνα με προσφατα δεδομένα το σύνδρομο ΑS χαρακτηρίζεται ως μονογονιδιακό νόσημα και το υπεύθυνο γονίδιο είναι το UBE3Aπου κωδικοποιεί την πρωτείνη E6-AP λιγάση. Στην πλειοψηφία των ασθενών με AS (~65-70% ) ανιχνεύονται ελλείμματα της περιοχής 15q11-13 στο μητρικής (AS) προέλευσης χρωμόσωμα 15, ενώ αντίστοιχα πατρική δισωμία παρατηρείται στο 2-3% μόνο των ασθενών με AS.
Όπως και στο σύνδρομο PW στο AS, ~3-5% των ασθενών φέρουν μεταλλάξεις στο κέντρο γονιδιακής αποτύπωσης. Επιπλέον σε ασθενείς με AS παρατηρούνται σημειακές μεταλλάξεις στοUBE3A, σε ποσοστό που κυμαίνεται στο 5-10% αλλά πιθανόν να φτάνει και ~ το 30% των περιπτώσεων.
Tύπος κληρονομικότητας
Ο κίνδυνος επανεμφάνισης του συνδρόμου Angelman κυμαίνεται απο 1-2% για τα ελλείμματα, 2-4% για τη μητρική μονογονεική δισωμία εως 50% εαν αφορά σημειακές μεταλλάξεις αλλοιώσης της γενετικής αποτύπωσης η μεταλλάξεις στο γονίδιο UΒΕ3Α.
Διάγνωση
Η κλινική διάγνωση του συνδρόμου περιλαμβάνει και σε αυτή τη περίπτωση την ενδελεχή εξέταση και την καταγραφή διαγνωστικών κριτηρίων τα κυριότερα των οποίων είναι η σημαντική ψυχοκινητική καθυστέρηση συνοδευόμενη απο αδυναμία βάδισης, απουσία λόγου, στερεοτυπικές κινήσεις και εκρήξεις γέλιου.
Σημαντικό εύρημα για την παραπομπή ασθενών για έλεγχο συνδρόμου Angelman είναι το τυπικό παθολογικό ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) , το οποίο παρουσιάζει υψηλά οξύαιχμα κύματα ή χαμηλού δυναμικού κύματα . Σε μοριακό επίπεδο η εργαστηριακή επιβεβαίωση του συνδρόμου περιλαμβάνει την εφαρμογή ειδικά διαμορφωμένης αντίδρασης PCR (Μethylation Specific PCR, MSPCR) και τη συγκριτική ανάλυση απλοτύπων ασθενούς και γονέων για τον χαρακτηρισμό ελλειμάτων ή μονογονεικής δισωμίας.
Επι ισχυρών κλινικών συμπτωμάτων και απουσία εργαστηριακής επιβεβαίωσης ακολουθεί ο μοριακός έλεγχος του γονιδίου UBE3A.
ΤΙ ΠΡΟΣΦΕΡΕΙ ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΣΤΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ PRADERWILLI /ANGELMAN
Στο Εργαστήριο Iατρικής Γενετικής του Πανεπιστημίου Αθηνών το πρωτοκολο διάγνωσης των συνδρόμων Prader Willi και Angelman περιλαμβάνει:
1) Χημική τροποποίηση DNA και εφαρμογή MSPCR για την αποκάλυψη αλλοιωμένων προτύπων μεθυλιωσης
2) Σε κάθε ασθενή με μη φυσιολογικό πρότυπο μεθυλίωσης ακολουθεί εφαρμογή συγκριτικής ανάλυσης απλοτύπων ασθενών και γονέων σε 5-8 διαφορετικές πολυμορφικές θέσεις της κρίσιμης 15q11-13 περιοχής για την αποκάλυψη ελλειμμάτων ή μονογονεικής δισωμίας.
3) Σε περίπτωση που τα αποτελέσματα δεν παρέχουν σαφή πληροφορία, υπάρχει δυνατότητα εφαρμογής τεχνικής FISH και MLPA για την αποκάλυψη ελλειμμάτων.
4) Επιπλεον σε ασθενείς που παραπέμπονται για σύνδρομο Angelman και υπάρχει θετικό ηλεκτροεγκεφαλογράφημα παρέχεται δυνατότητα μελέτης και του γονιδίου UBE3A με την εφαρμογή τεχνικής ECMA (Εnzymatic Cleavage Missmatch Anallysis) για την αποκάλυψη πιθανών αλλοιώσεων κατα μήκους του γονιδίου και ανάλυση της πρωτοταγούς δομής του DNA (sequencing) για την ταυτοποίηση και τον χαρακτηρισμό των μεταλλάξεων. Ο έλεγχος αυτός αφορά μόνο τα εξώνια 7 εως 16 του γονιδίου UBE3A τα οποία και συμμετέχουν στη παραγωγή της πρωτείνης.
5) Ανίχνευση φορέων στις οικογένειες των ασθενών άμεσα, όταν ανιχνευθεί μετάλλαξη στοUBE3A, στον ασθενή
6) Προγεννητικός έλεγχος με μελέτη του DNA του εμβρύου που απομονώνεται από κύτταρα τροφοβλάστης ή κύτταρα αμνιακού υγρού.
Πηγή: ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ
ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΠΑΙΔΩΝ «ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ»
ΧΩΡΕΜΕΙΟ
ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΠΑΙΔΩΝ «ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ»
ΧΩΡΕΜΕΙΟ
http://www.paidiatros.gr